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揭秘免疫微环境，开启诊疗新视线！

尽管免疫诊疗依然透顶改换了的诊疗关节，但在胃癌（GC）中，握久灵验的叮咛仍然有限。肿瘤微环境（TME）的异质性促使了免疫逃跑，从而导致对传统疗法和免疫诊疗的耐药性。了解潜在的分子机制并靶向免疫扼制性的TME，将有助于提高免疫诊疗的疗效并改善患者预后。该篇综述回想了胃癌TME接洽的最新进展，并提供了除免疫检查点扼制剂除外其他潜在诊疗关节，从而为GC的个性化诊疗提供新的念念路和关节。本文特将该综述要点梳理如下，以飨读者。

接洽布景

GC是大家发病率第5和升天率第4的恶性，患者的预后较差，5年生计率<10% [1-2] 。GC的发生发展受到遗传、感染、饮食习气和环境欺侮等一系列表里因素的共同影响。此外，特异性因素如GC中开动基因的变异、幽门螺杆菌感染，以及回荡性肿瘤细胞形成的恶性腹水等，均影响GC的进展 [3-4] 。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法为癌症诊疗带来了翻新性的更动，但针对晚期GC诊疗，免疫诊疗叮咛率依然有限。连年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）时期的速即发展逐渐深化了对GC肿瘤异质性和肿瘤免疫微环境（TIME）的通晓。同期，新兴的单细胞时期也为TIME的空间组织的接洽提供了机遇，为探索GC新式诊疗关节以及改善患者预后提供了新的但愿 [5-7] 。

TME中的基因组开动

通过对GC全基因组和全外显子组测序（WES）的深化接洽 [8] ，不仅再次考据了既往已知与GC密切筹商的突变基因，如TP53、ARID1A和CDH1，还进一步揭示了多种与GC亚型特异性筹商的突变基因，包括RHOA、MUC6、CTNNA2、GLI3、RNF43等基因。举例在一项基因工程小鼠模子中，敲除肿瘤扼制因子CDH1，RHOA突变大概带领肿瘤增殖和更具侵袭性的回荡后劲 [9-10] 。此外，另一项包含1335例GC患者的基因组分析揭示了亚型特异性的开动基因，如PIGR和SOX9，这两个基因在GC的足够亚型及恶性腹水着手的肿瘤细胞中显贵富集 [11-12] 。其中PIGR参与免疫球卵白A的转胞作用，与极性齐全性和粘膜免疫筹商 [13] 。而SOX9是GC中上调进程最高的SOX基因之一，且在原发性和回荡性GC中均抒发升高，已被一项前瞻性接洽证据为肠化生的毛病开动基因之一。这些发现突显了GC中基因组开动因素与TIME之间纵横交叉的相互作用关系。因此，对这些分子改换偏执对免疫调度影响的深化通晓，有望为成就新式诊疗计谋以克服免疫扼制、改善晚期GC患者预后开发新的说念路。

胃癌TME中的细胞与分子机制

胃癌TME是一个高度复杂的生态系统，主要由淋巴细胞、内皮细胞、癌筹商成纤维细胞CAFs）、髓系细胞[包括肿瘤筹商巨噬细胞（TAMs）、髓源性扼制细胞（MDSCs）和中性粒细胞]等构成。这些因素通过相互作用并分泌各类因子，显贵影响着癌症的进展与回荡。

在胃癌TME中，T细胞耗竭是一个显贵特征 [14-15] ，这种耗竭景色收缩了T细胞的抗肿瘤作用，使得肿瘤细胞难以被灵验断根，加快了肿瘤的握续进展与恶化。TME不仅扼制免疫叮咛，从而来禁止抗肿瘤免疫响应，还通过基质因素来促进肿瘤的发展。TAMs算作浸润于肿瘤组织中的巨噬细胞，通过参与肿瘤的发生、发展、侵袭、回荡流程，在肿瘤滋长、肿瘤血管生成、免疫调度等方面弘扬着紧迫作用 [16-18] 。举例，M2型TAMs通过分泌IL-10等炎症因子，促进免疫逃跑，并与患者不良预后筹商 [19-20] 。此外，TAM繁衍的CXCL8可通过带领GC中巨噬细胞上PD-L1的抒发来扼制CD8+ T细胞功能 [21] ，进一步影响肿瘤免疫逃跑和进展。MDSCs则通过多种机制促进肿瘤进展，包括上调GC细胞中的CXCL1抒发以及通过S100A8/A9弘扬免疫扼制作用。中性粒细胞在TME中也粗俗存在，与疾病进展筹商，并与患者生计呈负筹商 [22-23] 。CAFs算作TME中最丰富的基质细胞类型,通过带领慢性炎症景色和分泌免疫调度细胞因子，进一步股东了GC的肿瘤侵袭或耐药性。此外，ENS与癌细胞之间的粗俗串扰也对GC进展产生了紧迫影响，如增强癌细胞上PD-L1的抒发等机制，促进了免疫逃跑表象的发生。

因此，深化探究GC的TME这些细胞和分子机制之间的相互作用，关于成就新的诊疗计谋和提高患者生计率具有紧迫兴趣兴趣。

TME的代谢异质性

肿瘤细胞和免疫细胞的养分竞争激勉代谢重编程，进而产生免疫耐受。GC特异的RHOA Y42C突变在低葡萄糖条款下通过激活PI3K–AKT–mTOR信号通路加多游离脂肪酸生成，这些脂肪酸被调度性T（Treg）细胞期骗，裁减了对GC的免疫响应，请示代谢互异与分子特征筹商[24]，可为GC患者遴荐特定诊疗关节提供萍踪。

此外，空间代谢组学、脂质组学与ST时期的详细分析暴露，肿瘤周围淋巴组织（PLT）的谷氨酰胺水平较迢遥淋巴组织（DLT）显贵裁减，而GLS基因和谷氨酰胺转运体基因SLC1A5在PLT中的抒发更高，标明谷氨酰胺被过度期骗。谷氨酰胺在调度免疫细胞（如巨噬细胞极化和T细胞活化）中弘扬毛病作用，有助于提高TIME中的抗肿瘤活性。同期，接洽发现组胺抒发裁减且浸润性免疫细胞缺少，组胺能增强T援救细胞1型（Th1）响应并促进髓系细胞分化以扼制肿瘤。这些发现为TIME内代谢物、脂质和基因抒发的空间特征提供了深化视力。

TME异质性的诊疗计谋

化疗仍然是晚期GC患者的基本诊疗技能，而免疫检查点扼制剂的进展为晚期GC诊疗带来了新的但愿。在多项Ⅲ期接洽中，免疫检查点扼制剂连络化疗显贵改善了晚期HER2阴性GC患者的生计结局。可是，大部分GC患者对PD-1/PD-L1或CTLA-4扼制剂的握久叮咛有限，这可能与GC的基因组景色或TME的异质性关联[25]。成纤维细胞活化卵白（FAP）高抒发已被细目为GC不良预后的预测因子[26]，但平直靶向CAF符号物的诊疗关节在临床磨练中并未暴闪现显贵益处[27-28]。商量到CAFs在TIME中弘扬的作用，明天计谋应侧重于通过阻断CAF介导的免疫扼制来调度肿瘤免疫微环境（TIME）内的免疫叮咛，而非只是靶向特定CAF群集。

小分子多靶点酪氨酸激酶扼制剂（TKI），如瑞戈非尼等，也在GC诊疗中展现出后劲。这些TKI通过不同机制影响TIME，并与ICB连络使用，暴闪现增强的抗肿瘤活性[29]。嵌合抗原受体（CAR）-T疗法算作一种创新疗法，亦然现在GC规模的接洽热门之一。尽管CAR-T疗法在实体瘤中的灵验性仍然有限，但针对特定肿瘤筹商抗原（TAA）的CAR-T疗法，如CLDN18.2和CDH17，已在临床磨练中暴闪现令东说念主荧惑的成果[30-32]。这些疗法通过激活个体的T细胞来灵验靶向并列斥肿瘤，为GC患者提供了新的诊疗但愿。

·瞻望·

在TIME内，免疫细胞、间质细胞与肿瘤细胞间的存在着复杂的相互作用，给肿瘤增殖、迁徙及免疫逃跑提供了契机。因此针对GC的诊疗计谋，必须全面考量TME的异质性、免疫扼制组分，以及与传统免疫检查点阻断疗法或化疗的连络应用。此外，深化探究髓系细胞类型及CAFs的特定变装，关于精确靶向诊疗计谋的成就具有决定性兴趣兴趣。尽管现时GC诊疗技能，诸如ICB疗法和化学疗法，已初显奏效，但肿瘤免疫微环境的异质性仍是亟待克服的紧要吃力。通过精确靶向这些免疫扼制组分，有望进一步种植免疫诊疗的叮咛率，并改善患者的临床结局。

明天接洽应堤防于揭示GC中髓系细胞类型的异质性，相较于CAFs，这一规模的默契尚显不及。同期，应积极探索这些细胞群体中防碍的新式诊疗靶点，以期为患者带来新的诊疗但愿。

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